前文提到，在司马衷即位前就多次有人向晋武帝提出司马衷的能力问题，怀疑他不能治理政事。果不其然，司马衷即位后一直大权旁落，成为受人摆布的傀儡。最先摆布他的就是贾南风。
《晋书》载：
及居大位，政出群下，纲纪大坏，货赂公行，势位之家，以贵陵物，忠贤路绝，谗邪得志，更相荐举，天下谓之互市焉。高平王沈作《释时论》，南阳鲁褒作《钱神论》，庐江杜嵩作《任子春秋》，皆疾时之作也。
也就是说，司马衷当政时期，纲纪大坏，贿赂公行，社会动荡不安。朝廷内部的官员相互推举，就像是拿官职做买卖一样，为人不齿。一时天下沸腾，很多人写文章讥讽时事。司马衷对这一切都一无所知。
贾南风为了将朝廷完全置于自己控制之下，大肆委用亲信、党羽出任要职。贾南风的族兄贾模和从舅郭彰，分掌朝政，后母广城君养孙贾温干预国事。贾南风一直 没有生育皇子，为了有男性继承人以便长期有效地控制朝政，贾南风诈称自己怀孕了，在衣服里填充上东西伪装怀孕迹象。她深居内宫，不见外人，暗地里把妹夫韩 寿的儿子韩慰祖收养起来，作为所谓的“皇子”。元康九年（299年），贾南风用阴谋废掉太子司马，并在次年杀了他，以养子为太子。
贾南风在诛杀外戚杨氏过程中，利用了众多外藩各王爷的力量。西晋建立后，晋武帝认为曹魏灭亡的重要原因就是没有广树藩王，于是西晋大封宗室，并且给予这些 宗室实权。受封的诸王并没有去藩镇，而是留在京师，有些藩王还握有相当的兵权。诸王的存在反而成了西晋皇权巩固的一大障碍。
诛杀杨骏 之后，贾南风任命大司马、汝南王司马亮为太宰，与太保卫共同辅政。这时辅政大臣汝南王司马亮，为削弱诸王的权势，力主“遣诸王还藩”，卫也完全赞成此 举。这就引起楚王司马玮对汝南王亮和卫的极大不满。此时，正好贾南风一直怨恨卫，加上卫现任太保对贾南风的恶劣行径有所制约。于是，为把朝政大权紧 紧掌握在手中，贾南风便“谤与亮欲为尹霍之事”。永平元年（291年）六月，贾南风终于又导演了一场“矫诏使楚王玮杀太宰、汝南王亮、太保、淄阳公卫 ”事件。后又以“擅杀”罪名，诛杀了楚王司马玮。贾南风以为自己行事非常周密，不想却引起了诸王为争夺统治权展开的极其凶残的内战，造成了天下大乱。这 就是历史上著名的“八王之乱”。
贾南风废黜太子，诛杀亲王重臣的行为，终于引起了手握实权的司马氏宗室诸王的强烈不满和反对。虽然司 马衷是白痴，但是这些亲王宗室却不是。右军将军、赵王司马伦和孙秀等人开始密谋废黜贾南风。贾南风知道自己遭到了众人的怨恨，也很害怕，却只能以更加残酷 的暴政和专权来保护自己。结果适得其反，最终激起了宗室诸王的反抗。永康元年（167年）四月，梁王司马彤、赵王司马伦等率兵入宫，废贾南风为庶人，诛杀 了贾南风的党羽数十人。几天后，赵王司马伦又将贾南风杀死。
顿时，宗室之间陷入了血腥的杀戮。杀死贾南风后，司马伦废惠帝自立。镇守 许昌的齐王司马（司马攸的儿子）起兵讨伐，镇守邺城的成都王司马颖与镇守关中的河间王司马也举兵响应。洛阳城中的禁军将领王舆乘机起兵反对司马伦，迎 司马衷复位，杀死赵王司马伦，齐王司马以大司马身份辅政。太安元年（302年）十二月，司马从关中起兵讨伐司马，洛阳城中的长沙王司马抢先举兵入 宫杀死齐王司马，政权落入司马之手。第二年，河间王司马、成都王司马颖合兵讨长沙王司马。司马命都督张方率精兵七万，自函谷关向洛阳推进；司马 颖调动大军二十余万进攻洛阳。二王的联军屡次被司马打败。303年，洛阳城里的东海王司马越与部分禁军合谋，擒拿司马，将其交给张方。张方将司马烧 死。司马颖入洛阳为丞相，但盘踞在邺城以皇太弟身份专政，政治中心一时移到邺城。东海王司马越等人对司马颖的专政不满，率领禁军挟持晋惠帝北上进攻邺城。 在荡阴（今河南汤阴）一战中，司马越等人被司马颖打败，晋惠帝被俘入邺，司马越逃往封国（今山东郯城地区）。与此同时，司马派张方率军占领洛阳，接着并 州刺史司马腾（司马越的弟弟）与幽州刺史王浚联兵攻破邺城，司马颖再挟持晋惠帝经洛阳转赴长安。永兴二年（305 年），司马越，从山东起兵进攻 关中，击败司马等人。第二年，司马越迎晋惠帝回洛阳，并杀死司马颖、司马等人，独揽大权，八王之乱到此终结。
八王之乱持续了16 年。参战的亲王远远不止八人，起主要作用的是八位亲王。这些藩王相继败亡，西晋统治集团的力量也消耗殆尽。在战争中，百姓被杀害者众多，社会经济遭到严重 破坏。短暂统一后，西晋王朝出现了分裂的趋势，原来隐伏着的民族矛盾也迅速激化。最后，汉化归附的匈奴民族起兵灭亡了西晋。
在整个八王之乱过程中，作为皇帝的司马衷反倒是一个旁观者。他成了造反谋逆者争夺的目标和军中俘虏，几度易手，颠沛流离，受尽惊吓。除此之外，司马衷没有作出任何有用的决定，没有发出任何扭转乾坤的声音。
但是人非草木，即使是司马衷这样的弱智也能多少在乱世中显现出人性正常的一面。司马威是西晋的散骑常侍，依附赵王司马伦。司马伦要篡位的时候，派司马威 和黄门郎骆休逼司马衷，还动手夺了皇帝玺绶。司马伦篡位后任命司马威为中书令，司马伦失败后，晋惠帝重新成为皇帝。之后，一干人开始议论对失败者的处理问 题。处理司马威的时候，大家本来想放他一条生路（估计都是一路货色）。这时候，一向沉默不语的司马衷说话了：“阿皮（司马威的小字）捩吾指，夺吾玺绶，不 可不杀。”司马衷毕竟是皇帝，现在皇帝发话了，群臣们不敢违抗，于是只好杀了司马威。
在成都王司马颖与东海王司马越混战的过程中，司 马衷一直被裹胁在军中，其处境十分危险。一次大战，司马衷脸上被砍了一刀，身中三箭，周围的侍从都跑光了，只有侍中嵇绍用自己的身躯保护了司马衷。两个人 被乱兵包围，士兵们上来要杀掉嵇绍。晋惠帝这时候大喊：“侍中是忠臣，你们不许害他。”乱兵却说：“奉皇太弟（指司马颖）之命，我等只不伤害陛下一人。” 结果嵇绍被乱刀砍死，鲜血溅到了晋惠帝的衣服上。司马衷后来安全了，依然穿着被鲜血染污的衣服。侍从们要他把衣服换下来清洗。晋惠帝却说：“这是嵇侍中的 血，为什么要洗呢。”这话听起来傻乎乎的，其实包含着乱世难得的正义光芒，成了司马衷留在历史上的正面名言。南宋的文天祥在《正气歌》里还特地提出“为嵇 侍中血”。
306年，司马越的军队攻入长安，大肆抢劫，两万多人被杀。这年九月，司马颖被俘后被杀。十一月庚午，晋惠帝于长安显阳殿去世。司马衷极可能是被司马越毒死的，据说他在死前吃下了一块毒饼。晋惠帝死后葬于太阳陵。
《晋书·惠帝纪》评论这位白痴皇帝说：
不才之子，则天称大，权非帝出，政迩宵人……物号忠良，于兹拔本，人称妖孽，自此疏源。长乐不祥，承华非命，生灵版荡，社稷丘墟。古者败国亡身，分镳共轸，不有乱常，则多庸暗。岂明神丧其精魄，武皇不知其子也！
司马衷的弱智给刚建立的西晋王朝带来了极大的危害。这责任在司马衷，更在他的父亲。
