陈友谅性情强硬而多疑，喜欢以权术控制部下。他已自称皇帝，而且尽占江西、湖广之地，
火烧陈友谅便自恃兵力强大，想向东攻取应天。朱元璋担心陈友谅与张士诚联合，于是设计命陈友谅的老朋友康茂才写信引诱他，让他迅速赶来。陈友谅果然率水师东下，到达江东桥，呼叫康茂才，无人答应，才知道自己被骗了。双方战于龙湾，陈友谅大败，因为潮落，船被搁浅，死者无数，丧失战舰数百艘，陈友谅只得坐小船逃走。张德胜乘胜追击，在慈湖将其打败，焚烧其船。冯国胜率五路大军乘胜追击，陈友谅派出皂旗军迎战，又被大败。于是陈友谅放弃太平，逃至江州。朱元璋军乘胜攻取安庆，陈友谅的部将于光、欧普祥都缴械投降。第二年，陈友谅派兵再次攻陷安庆。朱元璋亲自率军讨伐，恢复安庆，长驱直入抵达江州。陈友谅战败，连夜携妻带子逃往武昌。他的部将吴宏以饶州投降，王溥以建昌投降，胡廷瑞以龙兴投降。
战死鄱阳湖陈友谅眼见其疆土日益减少，十分愤怒，于是制造了数百艘楼船。这些船均高数丈，用丹漆粉饰，每艘船都有三层，设有走马棚，船上船下人语之声互不相闻，橹箱都用铁裹住。
鄱阳湖大战1363年（至正二十三年），陈友谅率大军六十万，船载家属百官，尽发精锐进攻南昌，飞梯冲车，百路并进。朱元璋的堂侄朱文正及郑愈坚守南昌三个月，朱元璋亲自率军前去援救，陈友谅听说朱元璋将到，便撤除对南昌的包围，向东出鄱阳湖，与朱元璋在康郎山相遇。陈友谅集合巨舰，以连锁为阵。朱元璋军不能仰攻，连战三日，损兵折将，渐感不支。但是不久，刮起了东北风，朱元璋便下令放火焚烧陈友谅的船只，其弟陈友仁等都被烧死。陈友仁号称五王，瞎一眼，却智勇双全，他死后，陈友谅为之丧气。在这场战斗中，朱元璋船虽小，却轻便易行;陈友谅虽是巨舰，却不能进退自如，故而战败。[7] 朱元璋的坐船是白桅杆，陈友谅便与其将士约定第二天集中兵力猛攻白桅船。朱元璋知道后，下令将所有船的桅杆都漆成白色。第二天再战，从早晨到中午，陈友谅军大败。陈友谅想退保革奚山，但朱元璋已预先扼住湖口，拦截其退路。在坚持数日之后，陈友谅与众将商量摆脱困境的对策。右金吾将军说：既然出湖困难，我们就应当焚船登陆，直奔湖的南岸以图再举。左金吾将军说：这是向敌人示弱，他们利用步骑追赶我军。进退之间我们将失去自己的地盘，大势也将去也。陈友谅不能作出决定，既而说道：右金吾将军所言有理。左金吾将军因其意见未被采纳，便率所部投降了朱元璋;右金吾将军知悉后，也率部投降。陈友谅处境更加困难。
朱元璋大战陈友谅朱元璋给陈友谅写了两封信，信的内容大致如下：我想与你约定，你我各安一方，以待天命。你却盘算失误，企图加害于我。我军只以少量兵力，便攻取了你龙兴十一郡，你还不悔过，重新挑起战端。首先被困在洪都，再败于康郎，骨肉将士被葬身于火海。你即便侥幸生还，但也应当取消帝号，坐待真正的主人，不然将会丧家灭姓，到那时就悔之晚矣。陈友谅收到信后怒不可遏，不予回信。时间一久，陈友谅军中粮食渐绝，只得突围冲出湖口。朱元璋的将领们从上游加以拦截，双方大战于泾江口，汉军且战且走，但日落之时仍未能摆脱。陈友谅当时从船中伸出头来，指挥作战，却被飞箭射中，贯穿头颅，陈友谅当即死去。顿时，陈友谅军土崩瓦解，太子陈善儿被擒，太尉张定边趁夜挟持陈友谅的次子陈理，载上陈友谅的尸体逃回武昌。陈友谅生前生活奢侈，曾经制造了一张镂金床，做工非常精巧，宫中其他器物也是一样。他死后，江西行省将镂金床献给朱元璋，朱元璋感叹道：这张床与孟昶的七宝便壶有什么不同呢？然后下令有关官员将它熔掉。[8] 张定边等护陈理返回武昌后，立陈理为帝，改元德寿。1364年（至正二十四年）二月，朱元璋西吴军廖永忠部兵临武昌城下，陈理出降，汉亡。陈理至应天，元璋封为归德候。数年之后，朱元璋出于安全感，将其送往高丽定居，平安无事。
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