崇祯十七年（1644）三月初，李自成破大同、真定，逼近北京，崇祯帝飞檄加封他为平西伯，令其放弃宁远(今辽宁兴城)入卫京师，起用吴襄提督京营。吴三桂奉旨入援京师，十六日抵山海关，一路上"迁延不急行，简阅步骑"，二十日抵达河北丰润时，李自成领导的农民起义军已进入北京，崇祯自缢景山（煤山），北京失陷，吴三桂撤兵退保山海关。
李自成后曾多次招他归降，吴三桂再三犹豫，因其妾
被李自成部将掠去，遂上书清睿亲王多尔衮，请清兵入关讨李。李自成害怕清兵入关，决定灭吴保关，4月13日，发兵二十馀万由李自成亲率大军，奔赴山海关攻讨吴三桂。22日山海关之战，吴军初败，吴三桂求救于多尔衮，引清兵入关，吴三桂与清军在一片石战役中联合大败李自成，（传说因爱妾陈圆圆被李自成掳劫，吴梅村有诗证：恸哭三军俱缟素，冲冠一怒为红颜。）受清封平西王。不久，他又为清军先锋，追击李自成，镇压陕西、四川等地的反清农民军。清顺治十四年(1657)受平西大将军，会同清军多尼等进攻南明云贵等地区。
十六年，清廷命他镇守云南，并引兵入缅，迫缅王交出南明永历帝。康熙元年（1662），吴三桂杀南明永历帝于昆明，被清廷晋封为亲王，兼辖贵州省，形成割据势力。与镇守福建的靖南王耿精忠、镇守广东的平南王尚可喜子尚之信相呼应，成为拥兵自重的三藩。顺治十七年，朝廷以赋税不足，令吴三桂裁减兵员。吴三桂将绿营及投诚兵从六万人减至二万四千人，汰弱存强，留下的全是精锐之师。清廷于康熙十二年（1673年）下令撤藩。
吴三桂闻讯后叛清。自称周王、总统天下水陆大元帅、兴明讨虏大将军，发布檄文，联合平南王世子尚之信、靖南王耿精忠及广西将军孙延龄、陕西提督王辅臣等以反清复明为号召起兵反清，挥军入桂、川、湘、闽、粤诸省，战乱波及赣、陕、甘等省，史称三藩之乱。
清政府调重兵全力镇压叛乱，逐渐扭转了战局，康熙十七年（1678年），吴三桂在湖南衡州称帝，国号大周，建元昭武。同年秋在长沙病死。其孙吴世璠继位，退据云南。康熙二十年（1681年）昆明被围，吴世璠自杀，余众出降。
吴三桂和陈圆圆的一些故事
陈圆圆原姓邢，名沅，字圆圆，又字畹芳，幼从养母陈氏，故改姓陈。她殊色秀容，花明雪艳，能歌善舞，色艺冠时。
外戚嘉定伯周奎欲给帝寻求绝色美女，以舒解皇帝的忧虑之心，遂遗田妃的哥哥田畹下江南觅艳。田畹寻得陈圆圆后，被其姿色醉迷，遂私下占为己有。
李自成打进北京后，吴三桂的父亲投降了起义军，陈圆圆被李之部下所掠。当吴三桂答应投降李自成时，闻圆圆已被李之部将所占，冲冠大怒，高叫"大丈夫不能自保其室何生为？"遂投降了清军与农民军开战。这就是吴梅村在《圆圆曲》中所曰："恸哭六军俱缟素，冲冠一怒为红颜"。
顺治中，吴氏进爵云南王，欲将圆圆立为正妃，圆圆托故辞退，吴三桂别娶。不想所娶正妃悍妒，对吴的爱姬多加陷害冤杀，圆圆遂独居别院。圆圆失宠后对吴渐渐离心，吴曾阴谋杀她，圆圆得悉后，遂乞削发为尼，从此在五华山华国寺长斋绣佛。
后来吴三桂在云南宣布独立，康熙帝出兵云南，1681年冬昆明城破，吴三桂死后，陈圆圆亦自沉于寺外莲花池，死后葬于池侧。直至清末，寺中还藏有陈圆圆小影二帧，池畔留有石刻诗。
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