蒙恬最初作过掌理司法文书的官吏，《史记・白起王翦列传》记载蒙恬在前224年作为李信的副手，一起带兵二十万攻楚，独自带领一支分遣队攻克楚国的寝丘（今安徽临泉），李信在攻破鄢（今河南鄢陵）后，引兵向西，与蒙恬在城父（今河南宝丰县东）会合，不久李信军被楚军击破，秦始皇复用王翦为将，蒙恬父蒙武为裨将军带兵六十万攻楚。
始皇二十六年（前221年）因为出身将门被秦始皇起用为将军，攻齐国大胜，后任内史。
秦国统一六国兼并天下后，秦始皇三十三年（前214年），蒙恬奉命率30万大军北击匈奴，次年收复河南地（今内蒙古河套南伊克昭盟一带），击退匈奴700余里。
屯兵上郡（今陕西榆林东南），自榆中（今内蒙古伊金霍洛旗以北）至阴山，设三十四县，又渡过黄河，占据阳山，迁徙人民充实边县，其后修筑西起陇西的临洮（今甘肃岷县），东至辽东（今辽宁境内）的万里长城。
把原燕、赵、秦5000余里旧长城连为一体，长城利用地形，籍着天险，设置要塞，有力的遏制了匈奴的南进，后受遣为秦始皇巡游天下开直道。
从九原郡（今内蒙包头市西南）直达甘泉宫，截断山脉，填塞深谷，全长一千八百里，可惜没有修竣完工，蒙恬驻守上郡十多年，威震匈奴。
蒙毅法治严明，从不偏护权贵，满朝文武，无人敢与之争锋，某日，内侍赵高犯有大罪，蒙毅依法判其死罪，除去他的宦职，但却被秦始皇给赦免了，从此时起，蒙氏兄弟便成了赵高的心病。
