力挽狂澜，仅仅用了三个 月就平定了七国之乱，为此他很受的器重。景帝前元七年(前150)，周亚夫升为丞相。周亚夫是个有勇有谋的武将，可政治上的纵横捭阖却不是他的强 项，丞相这个位置让他在国家大政上和景帝产生了许多分歧，直接影响了君臣关系，最终被景帝疏远而以“死后想谋反”的罪名被判入狱，最后因绝食而饿死在狱 中。
周亚夫任丞相的当年，正赶上景帝想要废掉太子刘荣，周亚夫便极力反对，惹得景帝很不高兴。之后，景帝的生母窦太后要封景帝的皇后 王氏的兄长王信为侯，景帝就和周亚夫商议，想让丞相给自己一个面子。但周亚夫却板着面孔以“非刘氏家族的人不能封侯，非立功者亦不能封侯”为理由，极力反 对景帝。景帝听后，无话可说。这回周亚夫一下子得罪了太后、皇后、国舅，景帝也由此开始讨厌周亚夫。
后来，匈奴王徐卢等五人归顺汉 朝，景帝非常高兴，想封他们为侯，以鼓励其他人也归顺汉朝，但周亚夫又反对说：“如果把这些背叛国家的人封侯，那以后我们如何处罚那些不守节的大臣呢？” 景帝听了很不高兴：“丞相的话迂腐不可用！”然后就将那五人都封了侯。周亚夫感到很失落，就托病辞职，景帝批准了他的要求。
不久，景 帝又把周亚夫召进宫中设宴招待，想试探他的脾气是不是改了。在宴席上，景帝故意让人在他的面前不放筷子，周亚夫非常恼怒，大声呵斥，向管事的要筷子。景帝 笑着对他说：“你想要什么？难道这还不能让你满意吗？”周亚夫羞愤不已，不情愿地向景帝跪下谢罪，景帝刚开口说“起”，话音未落，他就马上站了起来，自己 走了。景帝叹息道：“此人这么狂傲，等我死后怎么能放心这样的人来辅佐少主呢？”
这事刚过去，周亚夫又因事惹祸，这次是因为他的儿 子。儿子见他年老了，就偷偷买了五百甲盾，准备在他去世后发丧时用，当时，甲盾是禁止个人买卖的。周亚夫的儿子给佣工期限少，又不想早点给钱，结果，心有 怨气的佣工就告发他私买国家禁止的用品，是想要谋反。景帝派人追查此事，以“死后要谋反”的罪名把周亚夫打入监狱。
周亚夫受此屈辱，无法忍受，开始差官逮捕他时就要自杀，被夫人阻拦，进了监狱之后，他感到难以忍受，于是绝食抗议，五天后，吐血身亡。
后人在称赞周亚夫治军有方的同时，也为他不能颐养天年而感到惋惜。周亚夫方有余而圆不足，性情过于耿直，对皇帝不够尊重，结果导致悲剧结局，确实令人慨叹。
