泰始八年（公元272年）六月，益州牙门将张弘阴谋作乱，刺死益州刺史皇甫晏。王浚升任益州刺史，出兵平定了叛乱，以功封关内侯。他在益州任内，非常重视对待少数民族的政策，所以边疆各少数民族多来归附。
王浚任益州刺史政绩显著，被晋武帝征拜为右卫将军大司农。正在密秘进行灭吴准备的车骑将军羊祜，认为伐吴必须借助长江上游四川的有利地位，同时必 须有足智多谋、才能出众的将领在四川治理水军，才能打好基础。因此，密向司马炎上表，要求让王浚留任，于是司马炎又重任王浚为益州刺史。
司马炎下诏王浚，命其停止驻军屯田，全力修造战船，制造兵器，扩充军队，训练水军，进行灭吴战争的准备工作。
咸宁五年（公元279年）八月，王浚从战略角度向晋武帝司马炎上书说：“根据我不断地观察吴国变化情况，现在吴主孙皓荒淫无道，凶暴残忍，吴国国内上下 无不哀叹怨恨。现在不伐吴，今后发展变化是很难预料的。”晋武帝司马炎看了王浚的上疏后，非常赞同他的意见，于十一月发布诏令，大举伐吴，以贾充为大都 督，总兵力约二十余万人，分六路进军。
太康元年（公元280年）正月，龙骧将军王浚奉诏率军自成都出发，又统领巴东监军唐彬等，计巴 蜀水军七万浮江东下。二月一日攻克丹阳（湖北秭归县东八里）。俘虏丹阳监盛纪。当王浚水军东下时，遇到吴军在长江两岸大石上，连结起横在江面上的铁锁链及 水下设置一丈多长的大铁锥，横断江路。因王浚在战前对吴国的军事设施了如指掌，早已胸有成竹，这时即命水军用已备好的几十只大筏，筏上扎有草人，身披战 甲，手持器械，站立筏上，水军战士荫蔽地驾驶大筏开路。当大筏碰上水下的大铁锥时，铁锥插在筏上，大筏利用江水的冲力将铁锥带走。同时又命水军将战前备好 的大火炬，长十丈，大数围，中间灌有麻油，设在船前，当遇到铁锁链时，点燃火炬，顷刻之间即将铁锁链熔断。巧妙地排除江上、水下障碍，水军战船顺利地继续 东下。
二月三日，王浚指挥水军攻克吴国要塞西陵（湖北它吕），斩吴都督镇南将军留宪，征南将军成据，获宜都太守虞忠。二月五日，攻克 荆门（湖门宜都北），夷道二城（宜都），获监军陆宴。在晋镇南大将军杜预支援下，于二月八日破乐乡（湖北松滋东）。在水战中获吴水军都督陆景。吴平西将军 施洪投降。二月十八日，晋武帝司马炎下诏：“王浚为平东将军，假节、都督益，梁诸军事”。王浚率水军占领巴丘后，又攻克夏口（湖北武汉）。武昌（湖北鄂 城）。在合围武昌时，吴江夏太守刘朗、武昌都督虞等投降。
攻下夏口，武昌之后，于三月初，王浚得到胡奋的增兵八千人，唐彬得到杜预的 增兵七千人。这时王浚共统率水军八万余人，仍以唐彬为前军，顺流而下，直指吴都建业，吴帝孙皓知王浚水军已抵三山，（南京西郊）即命游击将军张象率水师万 人前往阻击，结果尚未接战即望旗而降。王浚水军越战越勇，势不可挡，吴军闻风丧胆。吴主孙皓命陶浚统率在建业的两万残兵，乘大船阻击王浚水军，结果在接命 战前夕全部溃散。在此之前，司马炎曾有诏令，命王浚军至秣陵时，受安东将军王浑节制，因此王浚水军越过三山时，王浑派人送信邀王浚上岸议事，王浚不愿贻误 战机，命水军继续前进，派人报王浑说：“风利，不得泊”。进至建业附近时王浚舍舟登岸，攻入吴都。吴帝孙皓到王浚军门投降，至此，规模浩大的晋、吴之战结 束，吴国灭亡。
晋灭吴之战后，司马炎封王浚为辅国大将军，襄阳县侯。王浚自以为功大，每次进见，常陈述自己的功劳，表现出对战后评功 的不满。益州护军范通劝他说：“您有功是件好事，然而遗憾的是居功骄傲就不完全是好事了”，又说：“您在战争结束之日，就应该穿便服，戴角巾，位于私房， 口不言伐吴之事，如有人问，则应说：‘圣主之德群帅之力，老夫何力之有焉’！”王浚觉得范通说的对，于是照此办理，后来果然有的官员上表争辩王浚功重报轻 的委屈。因此，晋武帝司马炎封王浚为镇国大将军，加散骑常侍，领后军将军，又转抚军大将军，开府仪同三司。太康六年（公元285年）十二月王浚卒。时年八 十，葬于柏谷山（河南灵宝西南）。
