周瑜得知刘备去京口向孙权借荆州，马上发出书信给孙权，坚决反对。信中称："刘备以枭雄之姿，而有关羽、张飞熊虎之将，必非久屈为人用者，愚谓大计，宜徙备置吴，盛为筑宫室，多其美女玩好，以娱其耳目。分此二人，各置一方，使如瑜者得挟与攻战，大事可定也。"周瑜认为刘备"终非池中物"，对他早有戒心，如今若是还要多割地给他作资本，那就会使他象蛟龙得雨，终究不会再留在水池中了。所以他提出乘此机会把刘备扣留东吴，再将关羽、张飞分开，好让象他周瑜那样的将领统率他们作战，这样天下大事就可以定。扣留刘备用的是软办法，给他大兴土木建造豪华舒适的住宅，多供应他美女和玩赏娱乐的物品，使他迷恋于耳目之间，沉溺于声色之中。这就是周瑜的计谋，也就是形象说法的"美人计"。
周瑜这个计谋的确很厉害，但没有被孙权采纳。孙权也没有答应刘备把荆州借出。刘备回一公安后很久，才得知其中的内幕，为此十分感慨，也深为自己庆幸。因为当初诸葛亮劝他不要亲自去东吴，正是担心他去了回不来，恰恰预测到了周瑜的计谋。刘备说当时自己的处境危急，不得不去，看来此行实在危险，差点栽在周瑜手上了。
孙权没有采纳周瑜的建议，是因为曹操尚在北方，应当广揽英雄。也正是从孙、刘联合抗曹这个大局出发，他不但不能得罪刘备，而且还要巩固与刘备的联合。所以当刘备取得江南四郡、立营公安时，孙权担心刘备势力大起来以后不跟东吴联合，特地"进妹固好"，把他的妹妹嫁给了刘备。这是公元209年的事，在周瑜献计之前。
周瑜的计谋是妙，但再妙也绝对不可能把孙夫人当作施"美人计"的诱饵。当初孙坚与吴太夫人（公元207年病故）生有四男一女，一女即为孙权之妹。孙权之妹生长的东吴这样一个世家，又是独生女，"才捷刚猛，有诸兄之风"，侍婢有百余人，"皆执刀侍立"，使得刘备每次入内宅，常有一种恐惧之感，这都是可以理解的。要说周瑜之计与孙权嫁妹有什么联系的话，那恐怕就是周瑜想利用刘备是东吴女婿这一点，更便于把刘备扣留在东吴。历史上，孙夫人下嫁刘备，是一种政治联姻。孙夫人既不是周瑜所施"美人计"的牺牲品，更不是有人说的"国际女间谍"。
周瑜见一计不成，又生一计，专门到京口见孙权，提出跟孙坚的弟子孙瑜一起进取西蜀，兼并汉中，结好关西马超，然后回头跟孙权一起占据襄阳，紧逼曹操，进而规划进取北方。孙权同意这个建议。周瑜这个建议，也是用来对付刘备想借荆州的重要谋略。但周瑜在回江陵的途中发了病，很快病故于巴丘（今湖岳阳），时年36岁。
周瑜在病势沉重之际，给孙权发出最后书信，一再强调"方今曹操在北，疆场未静;刘备寄寓，有似养虎;天下之事，未知终始"，正是臣子和将士们奋发忘食之时，劝孙权好好思虑运筹。周瑜的临终书信，实际上是告诫孙权不要轻易把荆州借出去。孙权对失去孙权十分悲痛，亲自迎其丧于芜湖。
周瑜病故后，孙权按照周瑜临终的推荐，由鲁肃接替其职，孙权同时任命程普兼任南郡太守。鲁肃一贯主张联合刘备抵抗曹操，接替周瑜后，劝说孙权把荆州借给了刘备。
这样，程普又改为兼任江夏郡太守。刘备终于借到了荆州也就是得到了南郡。如果周瑜在世，刘备不但借不到荆州，而且很可能在荆州呆不下去。刘备借荆州实在侥幸之至。而荆州一旦到手，刘备真如蛟龙得雨，可以腾云驾雾大显威了。
