穆宗即位后，即启用在藩邸的老师高拱、张居正。隆庆初年，位处执政之首的世宗旧臣徐阶策动朝官弹劾高拱，迫高拱辞官回乡。高拱亦不甘示弱，一年后策动朝官弹劾徐阶。徐阶也被迫正式退休。朝廷的实际政务渐渐落到了张居正的手上。隆庆末年，高拱回朝出任内阁首辅。隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡;海上开放民间贸易，史称隆庆开关;因为这两项措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政。
隆庆六年，穆宗皇帝因中风突然驾崩，年仅九岁的皇太子朱翊钧继位，改元万历。由于神宗年幼，于是由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，相反张居正得到冯保的鼎力支持。张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总督蓟、昌、保三镇练兵镇守长城，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员，但他自己本身也贪污受贿。
万历五年秋，张居正父亲去世，按常理他需要丁忧（解职回乡守孝三年），但张居正以为改革事业未竟，不愿丁忧。他的政敌借此大做文章，此即为夺情之争。最后在神宗和两太后的力挺下张居正被夺情起复（免于在家守孝），使得其改革并未被中断。但是，这成为了他的政敌之借口。同时，张居正利用自己的职权让自己的儿子顺利通过科举进入翰林院。张居正死后立刻被反对改革的政敌清算。张府一些来不及退出的人被囚禁于内，饿死十余口。生前官爵也被剥夺。
