出身陈留高氏，才志弘邈，文武秀出。早年联合荀谌游说韩馥让出冀州牧。袁绍平定河北后，以为并州牧。官渡之战时，在西线配合作战。因曹操早有准备，没有实质进展。袁绍死后，袁谭、袁尚与曹操大战于黎阳郡时，联合郭援攻打平阳郡，为马腾为首关中将领所败，郭援为庞德所斩。袁尚败走中山郡后，出降于曹操，仍为并州刺史。建安十年，兴兵反曹，固守壶关，成功抵挡乐进进攻。得知曹操亲征后，留下别将守城，亲往匈奴呼厨泉求救，没有成功。引兵攻略河东郡，屡为钟繇、张既所败。
建安十一年，投奔荆州刘表。途经上洛时，为司隶校尉被王琰所捕杀。
人物生平
效力袁绍
建安五年（200年），官渡之战爆发，高干为袁绍提供粮食和士兵补给。
河东大战
官渡决战之后，袁、曹双方攻守之势互易。仓亭、黎阳，袁氏一直在防守，却抵不住节节溃败。
建安七年（202年），袁绍去世，袁尚继位，袁谭自号车骑将军，屯黎阳，抵御曹操的北伐。九月，曹操征之，连战，袁氏不利。面对东线巨大的压力，袁尚亟待打开新的战线来缓解压力，于是派郭援、高干及南匈奴单于栾提呼厨泉共攻河东，并与关中诸将马腾等联合出兵。曹操派钟繇对抗，钟繇派张既劝说马腾支持。
建安九年（204年），曹操率军包围邺城，牵招被袁尚遣至上党，督运军粮，未回而袁尚已经败走中山。牵招认为并州左有恒山作为天险，右有大河可以固守，又拥兵五万，北边有强大的胡人，所以劝高干把袁尚迎过来，联合起来应付时变。高干非但不用其计，反欲加害。牵招闻讯，偷偷潜去，牵招因道路被阻不能回到袁尚处，转而投奔曹操。
同年，曹操攻克邺城，高干以并州投降，依然担任并州刺史。
对抗曹操
建安十年（205年），赵犊、霍奴等杀幽州刺史、涿郡太守。三郡乌丸在犷平攻打鲜于辅。八月，曹操率军救援犷平。高干见曹操后方空虚，准备举兵叛曹，于是询问名士仲长统的意见，仲长统说：“你有做大事的志向却没有做大事的才干，喜欢招揽士人却不善于选择人才。这就是您要十分戒备的事情。”高干向来自视很高，没有采纳仲长统的意见。 不久
壶关决战
建安十一年（206年）正月，曹操亲征壶关，过羊肠坂。 高干听闻曹操亲自率领大军进攻壶关，加上本来的乐进、李典军，自料兵势上不能相抗衡，遂出壶关城，留部将夏昭、邓升守城，跑到匈奴部落，向匈奴单于呼厨泉求救。呼厨泉自平阳之战大败而归，名义上归附曹操，畏惧曹操强大的实力，自然不肯再跟高干等反曹残余有所牵连，拒绝了高干的请求。
求援不成，高干入河东郡濩泽，适逢张白骑攻略河东东垣，与卫固、范先等河东势力响应，当时上党犹在，弘农反曹势力也劫持曹操所置的太守，高干还可放手一搏。而杜畿与卫固等公开决裂，赴张辟拒守，数十天得到四千余兵。高干与卫固、张晟等联兵一同进攻杜畿，不下，只好略河东诸县，无所得。此时，张既西征马腾等凉州兵马，加上钟繇等兵，既合。钟繇率诸将与高干等战，高干再次败在钟繇之手，卫固等伏诛。 高干此时进退失据，只能南下荆州，投靠刘表，但在途中被司隶校尉王琰所杀，献首于曹操。
家族成员
祖宗
• 高固，生活于王莽时代。
高祖父辈
• 高慎，高固子。
曾祖父辈
• 高式，高慎子。
• 高昌，高慎子，高式弟。
• 高赐，高式弟，高慎子，高干祖父，曾任东汉司隶校尉。
祖父辈
• 高弘，高式子。
• 高躬，高赐子，高干父，曾任蜀郡太守。
父辈
高靖，高弘之子，曾任蜀郡都尉。
平辈
子辈
• 高俊，高柔长子，为大将军掾。
• 高诞，高柔次子，历任三州刺史、太仆。
• 高光，高柔三子，西晋黄沙御史，守廷尉，后任廷尉。官至尚书令，追赠司空。
孙辈
• 高韬，高光子，由于参与诛杀司马越的谋划，事情泄漏而伏诛。
• 高浑，高柔孙，继承高柔的爵位。
人物评价
谢承：”才志弘邈，文武秀出。“
仲长统：”君有雄志而无雄才，好士而不能择人。“
范晔：”素贵有名，招致四方游土，士多归附。“
朱学勤：高干通晓文事武略，在河北地区声望颇高，他总共奉命统治并州七年之久，治绩卓越。最后以孤军防守壶关，独战曹操大军七，八个月，是个非常杰出的武将。
艺术形象
在小说《三国演义》中，高干主要出场与《曹操仓亭破本初，玄德荆州依刘表》和《曹丕乘乱纳甄氏 郭嘉遗计定辽东》两回里，袁绍官渡战败后，高干引兵至冀州助战，袁军再败仓亭，高干也被箭射伤，奉袁绍之命回到并州，收拾人马。 不久，曹操击溃汝南刘备，回师平定河北，高干又率军到黎阳参战，然而屡战屡败。高干仍回并州，据壶关口死守，曹操派遣乐进、李典和张燕攻之而不能下，于是亲自率兵前往，派遣袁氏旧将吕旷、吕翔诈降，高干中计而丢失壶关，夺路逃到匈奴地界，遇到左贤王，请求左贤王出兵相救，但遭到拒绝，于是南下投奔刘表，行至上洛，被都尉王琰所杀。
