程普早年做过州郡官吏，相貌超群，举止合度，谋略过人，且善于应对。他多次跟随孙坚出征，曾在宛城、邓县等地讨伐黄巾军，在阳人击败董卓。由于长年攻城野战，不避矢石，所以身上留下了累累伤痕。
孙坚去世，程普又随孙策转战淮阳，经营江南。他参加了攻打庐江之役，取胜后与孙策一起回军东渡。此后，孙策到横江、当利，破张英、于麋，转而攻克秣陵、湖孰、句容、曲阿，程普始终在军中，且均立有战功。因此，他所率兵员增到2000人，战马增到50匹。孙策又进军攻占乌程、石木、波门、陵传、余杭。程普在诸将中立功很多，颇著名声。孙策占据会稽，任命程普为吴郡都尉，治所在钱塘。后改任丹阳都尉，驻在石城。此后，程普又去讨伐宣城、泾县、安吴、陵阳、春谷等地的盗寇，所向望风披靡。后来，程普被任命为荡寇中郎将，兼任零陵太守，跟随孙策到寻阳讨伐刘勋，到沙羡进击黄祖，然后回兵镇守石城。
程普还曾救过孙策。当年孙策进攻祖郎，被祖郎包围，情况紧急。程普与另外一个骑兵共同掩护着孙策，纵马冲突，大声疾呼，舞动长矛，虎虎生威，敌兵纷纷避易，孙策才得以冲破重围，脱离险境。
孙策去世，程普和张昭等人共同辅佐孙权。当时江东初定，民心未附。程普殚精尽智，奔波周旋于三郡之间，平定那些不驯服、起祸乱的地方。
建安十三年（208），程普与周瑜分别担任左、右督，在赤壁乌林大破曹兵，接着进攻南郡、赶走曹仁，为自己的军事生涯涂上了浓墨重彩的一笔。战后被任命为裨将军，兼任江夏太守。
周瑜去世，程普接替兼任南郡太守。后来，孙权分割荆州给刘备，程普重任江夏太守，升荡寇将军。不久去世。
